您是否对 HPV 疫苗失去了理智？
不久前，“话题王”HPV九价疫苗因其开发男性适应症再次冲上舆论高峰。这也让人们清楚地看到HPV疫苗的激烈竞争和国内后来者的困境。
11月19日，万泰生物宣布，其在研的HPV九价疫苗已获得国家食品药品监督管理局批准，获准进入临床试验。由于这家公司是中国前首富钟睒睒投资的，因此该事件引起了更多关注。
事实上，在此之前，本土企业康莱威士、鲍伊生物科技以及跨国制药公司默克等早已瞄准男性适应症的开发。其中，默沙东的男性九价疫苗早在去年8月就进入上市阶段。 ，另外两个已进入Ⅲ期临床试验。
也就是说，当顶着首富光环的万泰生物将男性九价HPV疫苗推向大众时，这一领域的其他玩家已经摩拳擦掌。
当女性九价疫苗市场增长出现疲态迹象时，男性群体成为延续HPV九价疫苗财富神话的关键。统计数据显示，中国有适龄男性（9至45岁）3.44亿。按每人接种两剂计算，疫苗的市场空间为6.88亿剂。按全球平均5%的疫苗接种完成率计算，有近450亿元的市场规模。
与此同时，随着股市逐渐填满，中国女性HPV疫苗市场空间正在迅速萎缩。 Frost & Sullivan数据显示，到2030年，中国HPV疫苗市场规模将达到690亿元，到2022年将发展超过340亿元。考虑到国内增长已进入瓶颈的现实，业内预计剩余空间可能为不到3000亿元。亿元。
一方面玩家激增，另一方面女性接种员市场已见顶。此时，男性市场的成功开发无疑是HPV疫苗的又一亮点。
然而，中国男性的消费能力却始终处于垫底。它们几乎无法与宠物狗竞争。他们真的能实现HPV疫苗的下一轮增长吗？
近20年来，中国HPV疫苗市场持续扩大，年增长率超过17%，成为国内最热门的研发赛道之一。博沃生物创始人兼CEO吴克博士告诉虎嗅，早在2006年，第一款HPV疫苗上市时，HPV疫苗就因为可以预防癌症而引起了社会各界的高度关注，很多企业开始研发HPV疫苗。制定计划。后来，随着疫苗销量的快速增长，更多的企业看到了商机，使得这一赛道越来越受欢迎。
默克公司的加大秀系列（包括四价和九价疫苗）的全球年销售额到2023年将接近89亿美元，成为除新冠疫苗之外最畅销的疫苗。
现在，这些美好的日子似乎即将结束。从市场情况来看，国内HPV九价疫苗还远没有上市，但市场已经出现疲软迹象。
从智飞生物披露的数据和业绩来看，今年1-6月，嘉大修4号批量发行量下降了92.56%；嘉大秀9号仍在增长，但增幅仅为去年同期的五分之一。 。在8月份的电话会议上，默克首席财务官也承认，嘉大修在中国的分销量已明显减少，库存也高于正常水平。
加大秀9号的增长部分源于其对HPV二价疫苗市场的下行冲击，给本土疫苗带来沉重打击。 2024年1月，默克公司宣布该产品已被批准用于9至14岁的女孩。万泰生物三季报显示，相关营收下降超60%；沃森生物的产品价格也创下27.5元/管的新低。
从某种程度上来说，国产HPV九价疫苗还没有真正走出竞争，整个市场似乎都被进口疫苗吞噬了。然而，这并不是 HPV 疫苗之路的终点。从全人类对抗HPV病毒及其引起的癌症等恶性疾病的角度来看，未来从新产品开发到市场竞争，还有很多潜力值得挖掘，也有很多问题值得探讨。的讨论和关注。
也许回顾未来20年，研发男性疫苗将是最微不足道的任务。
摘自：《中国的初级卫生保健》
女生HPV焦虑未消失，男性HPV焦虑也来了
到了2024年，“阳”仍然是女孩们生气的一个词。
“我感觉天塌下来了。”这是许多被检测出高危型HPV呈阳性的女孩的第一反应。
经过多年的科普教育，越来越多的人了解到HPV是宫颈癌的病因。然而，很多人错误地认为HPV感染就意味着宫颈癌。
虽然拥有医学教育出身，也从事互联网医疗相关行业多年，但大尼安在2019年体检被查出HPV阳性后一度陷入焦虑。“脑子里全是宫颈癌”。至少两天来，死亡的念头一直在她的脑海中盘旋。然而很快，她通过咨询医生、查找资料了解到了HPV病毒，最终转阴。
“还是别太认真的好！”在确认2023年HPV病毒转阴后，大年在自己创办的小红书账号“大年备忘录”上分享了自己的转阴经历和HPV基础知识。她一遍又一遍地提醒“阳”女孩要健康饮食、早睡早起、锻炼身体，不要过度焦虑。
这些视频为大尼安赢得了大量粉丝。他们向 Danian 发送私人信息，包括医疗记录，并想知道如何转为阴性。 “最大的问题是心态。”大尼安耐心解答粉丝的疑问，希望给予他们正确的引导和精神上的安慰。后来问问题的人太多了，大年干脆创建了一个粉丝团，为大家提供一个聚会取暖的平台。队伍的规模很快就突破了300人。
被HPV阴霾笼罩的不仅仅是女孩。
HPV 病毒分布非常广泛，几乎与感冒病毒一样常见。海外调查显示，育龄女性（一般为15岁至49岁）中，第一次性行为后感染HPV病毒的几率达到20%，一生中感染HPV病毒的几率可达80% %。
男性感染HPV的比例高达45%，远高于女性，其中约四分之一为高危型。以全球21.82亿劳动年龄男性（9岁至45岁）计算，这也涉及2.5亿人。
而且HPV病毒对男性也并非绝对无害。 “HPV 会杀死男性和女性。”吴克医生告诉虎嗅，男性肛门鳞状细胞癌近100%与HPV感染有关。同时，HPV感染还可能引起阴茎癌、口腔癌等。
报告显示，全球口咽癌的发病率正在上升，尤其是北欧和北美。男性口咽癌的发病率（8/10万）明显高于女性（2.5/10万）。研究人员认为，这也与口腔HPV感染有关。
此外，男性HPV感染还可能导致生育能力下降。一项前瞻性队列研究发现，在226对计划接受辅助生殖治疗的夫妇中，如果女性排除不孕问题，男性精液中HPV阳性的比例为23.9%。一些研究人员认为，男性精液中HPV阳性可能与流产和胎膜早破有关。
从各大社交平台来看，与女性相比，男性很少公开寻求帮助。分享的男性感染者治疗经验内容主要与备孕相关，由伙伴们分享。
随着男性HPV疫苗的推出和新知识的普及，男性也会加入担心HPV的行列吗？
提高认识是关键
HPV确实是一个烫手山芋。
HPV，全称是人乳头瘤病毒——这个奇怪的名字来源于它感染人体皮肤后形成的“病变”的形状。
从病毒学角度来看，它是一种小型环状双链DNA病毒，有8000个碱基对。科学家根据功能将其分为非编码区、早期编码区（ER）和晚期编码区（LR）。它具有二十面体结构。作为一种嗜食粘膜和皮肤上皮细胞的病毒，子宫颈、阴茎、口腔等是HPV最喜欢栖息的地方。
该病毒主要通过性接触传播，但也可以通过微伤口进入细胞。在感染人体的早期阶段，它仅进行微量复制，逃避人体免疫系统的检测。之后，它依靠人体的组织更新机制来完成其生命周期。可以说，他是一个非常难缠和狡猾的敌人。
“人乳头瘤病毒（HPV）是一种引起慢性感染的中等致病性病毒。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅，此前搅动世界的新冠病毒只是“一种引起急性感染的弱病原性病毒”。性病毒”。
而且，这种病毒是一种已被证实的致癌病毒——大约20%的癌症是由它的感染引起的。其他确认致癌的病毒还包括：乙型肝炎病毒、EB（又称“人类疱疹病毒4型”）、CMV（巨细胞病毒）等，目前只有HPV已开发出疫苗。对于其他致癌病毒，在目前的科学技术下，还没有研制出有效的抗癌疫苗。定期筛查和疫苗接种可以减少宫颈癌和其他原因造成的死亡。
而且HPV病毒很难清除。
对于HPV感染，目前还没有特效药，也不取决于人的意志什么时候转阴。虽然80%的感染者会在1到2年内被自身免疫力自动清除，但这个过程也非常困难。习惯于通过吃药、手术等方式快速解决疾病的女孩，相信偏方，购买“神药”，要求“过度治疗”，甚至相信玄学。最终，他们损失了金钱并增加了健康风险。
“能转阴的胶囊、凝胶，提高局部免疫力的药物，都是智商税！”大年告诉虎秀，不少女孩相信了商家的虚假宣传，被骗花了5万至6万元。
在医院里，临床医生也面临着两难的境地。为了安抚病人，有时还得配合开药。干扰素等常规药物长期以来一直被妇产科专家强调，其主要作用是“减少病毒载量”，防止病毒数量增加。 “我理解，它可以保证当地病毒不传播，但不能根除病毒。”大年向虎秀解释道。
达尼安还收到了粉丝的私信，询问“光动力疗法”等治疗方法。为此，大年专门咨询了医生，了解到光动力疗法不仅价格昂贵、完全自费，而且其安全性和有效性也有待验证。即使有癌前病变（如CIN 1/2/3级，按坏细胞数量计算），确实需要手术，但目的是去除病变，但不能保证病毒会消灭。被删除。
达尼安认为，造成广泛焦虑的原因与性教育的缺乏以及公众对HPV的认识不足有关。
在与粉丝的交流中，大尼安发现，很多感染者还是学生，包括2000年以后出生的人，他们根本不知道HPV是什么。他们没有钱，也不敢向父母求助。他们常常陷入恐惧、无助，紧急状态下求医。
原国家卫生计生委发布的《中国家庭发展报告2015》显示，中国青少年首次发生性行为的平均年龄为15.9岁。这意味着许多人在儿童时期就接触过 HPV。
大年向虎秀指出，HPV阳性并不是一种“疾病”，而只是一种“病毒感染状态”。如果没有病变，则不需要治疗。改善生活方式，提高免疫力，耐心等待自身免疫力清除病毒。也有不少感染者在大年的精神支持下转阴。他们把化负面的经历写成“小文章”交给大年，希望能鼓励更多的人。
在这些“小随笔”中，有粉丝提到，自己着急的时候买了很多药（硒片、凝胶），但没有什么用。然而，当他们的心态好转之后，却什么都不做就变成了“阴”。她写道：“你要有一个良好的心态，不要被HPV吓到。每年检测一次就不容易得癌症了。”
如果说HPV是一只狡猾的狐狸，那么女孩男孩如果想成为优秀的猎人，不仅要有作为猎枪的“认知”，还要有足够的信心和耐心。
HPV感染与宫颈癌的关系示意图。
摘自：《中国新药杂志》
防护还远远不够
与近10年来九价疫苗的疯狂抢购形成鲜明对比的是，我国HPV疫苗的保护屏障尚未建立。
“对于癌症疫苗来说，接种率必须达到90%以上，才能形成免疫屏障。”常荣山告诉虎秀。
不过，根据国家疾控中心卫生免疫司免疫规划处处长陈超今年年初披露的信息，截至2023年，HPV疫苗接种总数中国约有5800万剂，未覆盖适龄人群（9至45岁）。 20%的人口（超过3亿人）。另统计显示，35岁至64岁宫颈癌高危人群中，宫颈癌筛查覆盖率仅为22.6%。
在此情况下，中国女性HPV阳性率和宫颈癌发病率仍居高不下。
12月2日发布的《美年健康2023年度健康体检大数据蓝皮书》显示，除港澳台地区外，全国31个省区市超过260万接受HPV检测的女性群体中， HPV感染标准化检出率达到11.2%，总数突破28万。其中，63%为高危病毒感染。
在今年10月18日的新闻发布会上，国家卫健委妇幼司司长沉海平直言，中国女性HPV感染风险在增加，宫颈癌风险也在上升并呈现出年轻化的趋势。
《1990年至2019年中国女性“两癌”疾病负担变化趋势及预测分析》一文中跨度30年的研究显示，1990年至2019年，中国宫颈癌发病率增加了一倍以上。它是增长最快的癌症。
1990-2010年中国女性宫颈癌发病率（1/10万）（摘录）
摘自：《中国卫生统计》
模型计算显示，如果不进行干预，到2050年，中国宫颈癌新发病例数可能增至18.7万例，高于亚洲其他国家。
不少研究人员也直言，HPV感染和宫颈癌的发病率之所以仍然很高，与健康教育不足、筛查力度有待提高、HPV疫苗接种率低等有关。
HPV疫苗在我国接种还不到15年，接种率还比较低。无法观察 HPV 疫苗预防宫颈癌有效性的真实世界数据。常荣山建议将更多人纳入国家免疫计划（可以理解免费接种——虎秀注）。
他认为，一些城市或省份将9岁至14岁的女性群体纳入其中是非常可取的，应该扩大这种免疫策略。英国、日本等发达国家的免费疫苗接种计划中，14岁至18岁的女性也免费接种HPV疫苗，值得借鉴。
可见，在英国，2008年HPV疫苗就被纳入12岁至13岁女童HPV免疫计划中（18岁以下女童补充疫苗）。此后，其HPV感染和宫颈癌发病率均有所改善。
英国2007年10月至2009年1月的宫颈癌筛查样本显示，各年龄段女性中，高危型HPV感染率为15.7%，16/18型感染率仅为5.1%。研究人员认为，在英国接种 HPV 16 和 18 型疫苗可以预防 3% 至 4% 的宫颈癌。
男性疫苗接种除了有助于实现根除宫颈癌的全球目标外，对于预防和治疗HPV引起的口咽癌等新发高发疾病也具有积极意义。疫苗保护更有效。 。
然而，应该指出的是，HPV 阳性并不是唯一的致癌情况。
研究表明，HPV与人体细胞的整合是致癌的重要一步。然而，对于病毒来说，这是一次“失败的进化”，因为一旦与人体细胞融合，其复制和传播就会受阻。致癌并非病毒所愿，往往与多种辅助因素的刺激有关，如吸烟、微生物群、与其他病原体的共同感染等。
研究人员发现，宿主吸烟会导致病毒DNA损伤，进而导致粘膜中诱变剂的积累。如果是女性，宫颈上皮的完整性和局部免疫力都会受到损害；而精神压力和其他病原感染等，则导致微环境中的细胞应激增加，最终促进HPV整合。
因此，除了疫苗之外，良好的卫生习惯和健康的生活方式也是必要的。
HPV疫苗库需要升级
目前产品的“天花板”是20多年前科学研究发现的上限，根本不是HPV预防能力的上限。
“二价、四价、九价HPV疫苗已经上市18年，在中国销售了近10年，很可能已经过时了。”吴轲告诉虎袖。
今年6月《中华预防医学杂志》发表的一项调查显示，在接受采访的5892名女性中，820人呈阳性。阳性人群中，212人感染52型，88人感染58型。现有HPV疫苗主要针对16和18亚型，分别排名第三和第九。 53型和39型对粘膜的风险较高，排名靠前，但仍然到处乱窜，没有被疫苗覆盖。
吴轲向虎嗅指出，这至少说明现实世界与10年前相比已经发生了变化。开发新疫苗刻不容缓。
如前所述，HPV病毒的基因分为E区和L区。 E区主要在复制早期发挥作用，与癌变过程有关，而L区则在复制后期发挥作用。具体来说，它是由L1蛋白和L2蛋白组成的病毒衣壳，占病毒总重量的90%。在病毒复制的后期，它们会完成组装并将病毒颗粒从细胞中释放出来。
研究发现，即使没有遗传物质，病毒衣壳本身也能引发人体内的免疫反应。这也是HPV疫苗研发的基础。后来，这些不含有病毒遗传物质、能够自我组装并刺激人体免疫反应的蛋白质纳米颗粒被称为VLP（病毒样颗粒），不仅用于疫苗开发，还用于药物研发。
事实上，相比较而言，L2蛋白更为保守，不会因亚型不同而发生变化，但能刺激人体内的抗体太少； L1蛋白可以刺激更多的抗体，但抗体只能对抗一种亚型。不同类型的病毒不能交叉保护。
现有的疫苗是围绕L1蛋白开发的。如果想要防御更多亚型，就必须像搭积木一样堆叠不同的L1蛋白，并按一定比例混合。这也是目前HPV疫苗“价格”不同的原因。
可以看到，2006年，默沙东推出了全球首款HPV疫苗，即四价加大序；第二年（2007年），GSK二价疫苗Cervarix上市； 2014年，默沙东九价疫苗上市。此外，印度血清研究所也有四价疫苗（Cervavac）；国内主要批准的二价疫苗包括：万泰生物的新康宁和沃森生物的沃泽惠。
这些疫苗还没有跳出16、18、6、11、31、33、45、52、58九大类。HPV有200多个亚型，其中高危型和可能高危型有27种。类型。加上主要流行亚型的变化，该行业已开始添加更多“构建模块”。
除了万泰生物、康悦时、瑞科生物等至少5家国内企业的九价疫苗外，九价疫苗已进入第三阶段试验。与此同时，国药生物制药、诺宁生物/神州细胞、博威百泰、康悦时/辽宁成大等公司的11价、14价、15价、17价、甚至20价疫苗都在研发中。
国内外也在努力开发更广谱的疫苗，吴克就是其中之一。博沃生物选择的方向是针对L2蛋白的疫苗。 “如果研发成功，所有200多种HPV亚型都可以得到预防。”吴轲告诉虎袖。
然而，这也是一条非常艰难的路。新疫苗真正能用在人身上之前，还需要大量的验证和大量的资金投入。这对于资本冬天尚未验证的新研发路线来说是一个更大的挑战。
不要把全部注意力都集中在 HPV 疫苗上
对于疫苗公司来说，HPV疫苗并不是唯一的“救命稻草”。
“每种病毒预防疫苗，最多两三个公司就够了。”常荣山告诉虎嗅，数十家申请HPV疫苗临床试验的企业严重浪费了宝贵的社会资源，业内人士对此深感悲痛。
一拥而上的同质化研发最终的结果就是同室操戈。 “癌症预防等突破性创新领域也在重蹈化学药、高分子药物的覆辙，令人失望！”常荣山认为，这样做的结果只能是获批的HPV疫苗企业将无法获得正常利润。搏击国际市场。惨痛的教训与过去化学药物、高分子药物的教训没有什么不同。 “国家药品监督管理局（NMPA）切实遵循《药物临床试验非劣效性设计指导原则》，防止同质化恶性竞争，为时不晚。” ”
“HPV疫苗急于上市，对中国创新药和癌症疫苗未来走向国际是极大的伤害！”常荣山说道。
中国受理的HPV疫苗相关专利数量位居全球第二。
摘自：《中国新药杂志》
作为每年在全球产生数百亿美元销售额的热门话题，HPV疫苗，尤其是经过验证的VLPs路线，在中国确实已经疯了。参战的企业至少有15家——在中国企业进入之前，全球主流的HPV疫苗企业只有默克和葛兰素史克。
中国疫苗企业正在改变这种逻辑。代价是，随着每一款产品的陆续推出，中国疫苗市场的各大厂商集体上演了一场从营收到市值的“跳水秀”。这背后是各家企业的高额投入被浪费了。
以万泰生物为例。仅今年前三季度，公司就在HPV九价疫苗项目上追加投资4000万元。如果这笔钱投入到男性适应症的开发上，在很多产品即将获批时，可能很难收回投资。如果投资“女性”疫苗领域，前途将渺茫。
可以看到，万泰生物二价疫苗单剂价格已从刚上市时的329元降至86元，降至344元。从业绩来看，今年前三季度公司营收下降超过60%；非净利润降幅达到97.55%，其中三季度降幅高达145.72%！
他们的竞争对手之一沃森生物今年前三季度净利润也下降了50%以上。
如果第一个打破进口垄断的产品还能用来喝汤的话，众多竞争对手甚至已经打翻了汤碗。
然而，除了HPV疫苗之外，还有很多影响人类健康的慢性传染性病毒值得关注。
常荣山告诉虎嗅，除了HPV疫苗外，STD（性传播疾病）疫苗领域也有很多机会，比如：HSV-2（单纯疱疹病毒2型）。 “中国企业已经具备研发潜力。与HPV疫苗相比，成功的机会更大。”
作为一种广泛流行的慢病毒，HSV除了影响成年人的性健康外，还可以垂直感染新生儿，导致他们患上脑炎、癫痫，甚至死亡。全球有超过5亿人被感染，该病毒还增加了艾滋病毒（AIDS）感染的风险。
常荣山向虎秀指出，疫苗是预防病毒和致病细菌的唯一有效手段。天花和脊髓灰质炎的消灭依赖于长期、大规模的疫苗接种（高疫苗接种率）。对于像HPV这样的老的、慢的、弱的、致病的和致癌的病毒，疫苗研发仍然有机会。在没有新发传染病的窗口期，一步一步研发的机会还是有的。急于赚快钱不是一个选择。
随着全球气候变暖，人类侵入自然界微生物的自然领地，新发传染病的发生频率逐渐增加。快速诊断和开发针对这些新病原体的疫苗是首要任务。 HPV 和 HSV 疫苗均已投入使用。 “功夫，皆在平凡中。”常荣山说道。
病毒早在人类出现之前就已存在，并且还将在未来很长一段时间内与人类共存。这也决定了未来，在人民群众日益增长的健康需求基础上，新一代HPV疫苗等产品市场将持续爆发。同时，面对HPV这样“又弱又难”的病毒，学会冷静地接受阳性结果也是现代人的必修课之一。
